Zach Galifianakis, 1 Ekim 1969 tarihinde Kuzey Karolina, Wilkesboro'da dünyaya geldi. Çocukluğunda komik yeteneklerini göstermeye başladı ve lise yıllarında komedi kulüplerinde yer aldı. Daha sonra Kuzey Karolina Eyalet Üniversitesi'ne gitti, ancak mezun olmadan komedi yapmaya başlayan Galifianakis, stand-up comedy alanında bir kariyer inşa etti. İlk kez 2001 yılında "Comedy Central Presents" adlı programda yer aldıktan sonra, "The Hangover" film serisinin başarısıyla ünlenerek, Hollywood'un dikkatini çekti.
Galifianakis, "The Hangover" filmlerin yanı sıra "Due Date", "The Campaign", "Birdman" ve "The Lego Batman Movie" gibi başarılı filmlerde de yer aldı. Televizyon için de çalışarak, "Baskets" adlı komedi dizisinin yaratıcılarından biri ve başrolünde yer aldı.