New York City doğumlu Natalie Paul, kariyerine 1999 yılında Law & Order: Special Victims Unit adlı dizide Zahara Letts rolüyle başladı. Paul, televizyon dünyasında çeşitli rollerde yer aldı ve kendisini kanıtladı. 2012'de Smash dizisindeki rolüyle dikkat çekti. Ancak, o yılın en önemli yapımı Bana Bir Kahraman Göster'di. Bu dizide canlandırdığı Doreen Henderson karakteriyle geniş bir hayran kitlesi kazandı. 2018'den itibaren You dizisinde Karen Minty rolüyle de ekranlara geldi.
Paul, film dünyasında da başarılı bir kariyer sürdürdü. 2017'de Crown Heights filminde Antoinette rolünü üstlendi. Bu rol onun en önemli film rolleri arasında yer aldı. Ayrıca, The Sinner, The Deuce ve Mr. Mercedes gibi dizilerde önemli karakterleri canlandırdı. Natalie Paul, oyunculuk kariyerini sürdürerek televizyon ve sinema dünyasında önemli bir yer edindi.