Derek Waters, 1979 yılında Baltimore, ABD'de doğdu. Kariyerine 2000 yılında başlayan Waters, çeşitli televizyon dizilerinde rol aldı. İlk olarak Malcolm in the Middle dizisinde bir bekçi rolüyle ekrana geldi. Daha sonra The Middle, New Girl, Erkekler Ne Söyler Kadınlar Ne Anlar ve İyi Olan Kazansın gibi yapımlarda yer aldı.
Waters, en çok Drunk History dizisinde yer aldığı rolüyle tanındı. Bu dizideki performansıyla yedi kez Primetime Emmy Ödülü adaylığı aldı. Ayrıca, Late Night with Seth Meyers ve American Dad! gibi yapımlarda da yer aldı. Waters, oyunculuğun yanı sıra senaristlik ve yapımcılık görevleri de üstlendi.