Wendie Jo Sperber, 15 Eylül 1958'de Hollywood, California'da doğdu. Kariyerine 1980'li yıllarda başladı ve ilk film deneyimini "Rambo: First Blood" (1982) ve "The Brother from Another Planet" (1984) gibi projelerle yaşadı. Bu dönemde, özellikle komedi türünde roller alarak kendini kanıtladı.

Sperber, "Pee-wee's Big Adventure" (1985) ve "Soul Man" (1986) gibi popüler filmlerde yer aldı. Kariyerinin zirve noktası ise "The Zookeeper's Wife" (1987) ve "Beverly Hills Madam" (1990) filmlerinde gerçekleşti. Bu roller, onu sinema dünyasında saygın bir yere oturtmuştur. Son projelerinden biri "Star Trek: The Next Generation" (1987-1990) dizisindeki "Marnie Stone" rolüydü.