Tony Shalhoub, 9 Ekim 1953 tarihinde Wisconsin, ABD'deki Green Bay şehrinde dünyaya geldi. Katolik bir ailenin çocuğu olarak büyüdü ve oyunculuğa olan ilgisi ailesinden ilham aldı. Shalhoub, üniversitede tiyatro alanında eğitim aldıktan sonra profesyonel oyunculuğa adım attı ve Broadway ve off-Broadway yapımlarında rol aldı. İlk önemli film rolü, 1988 yılında çıkan "The Marrying Man" filmindeydi.
Shalhoub'un kariyeri, 1990'larda ve 2000'lerde düzensiz müzisyen Monk rolüyle tanınan "Monk" televizyon dizisinde oynayarak doruğa ulaştı. Bu rolüyle four Emmy ödülü kazandı. Ayrıca "The Big Bang Theory" dizisinde gespielt hatıralar aktarmasıyla da tanınmaktadır. Filmlerde de önemli roller aldı ve "Men in Black" ve "Pain & Gain" gibi filmlerde yer aldı.
Shalhoub, kariyeri boyunca birçok ödül kazandı ve sinema dünyasında büyük saygınlık kazandı. Hâlen aktivedir ve son zamanlarda "The Marvelous Mrs. Maisel" dizisinde rol alıyor.