Silvio Orlando, 30 Haziran 1957 tarihinde Napoli, İtalya'da doğdu. 1976 yılında tiyatroya adım attı ve kariyerine bu alanda başladı. 1988 yılında Gabriele Salvatores'in yönettiği komedi filmi Kamikazen (Ultima notte a Milano) ile sinemaya adım attı. Bu filmde destekleyici bir rol alarak sinema dünyasına giriş yaptı. Orlando, sinema kariyeri boyunca Nanni Moretti, Daniele Luchetti, Carlo Mazzacurati ve Gabriele Salvatores gibi önde gelen İtalyan yönetmenlerle çalıştı.
Oyuncu, 2001 yılında Oğul Odası'nda Oscar rolünü canlandırdı. 2009 yılında Ex filminde Luca karakterini oynadı. 2016 yılında Genç Papa dizisinde Kardinal Voiello rolünü üstlendi. Bu rol, onun kariyerinde önemli bir dönüm noktası oldu. 2020 yılında Yeni Papa dizisinde Kardinal Voiello ve Kardinal Hernandez karakterlerini canlandırdı. 2022 yılında Siccità filminde Antonio rolünü üstlendi. 2023 yılında Il sol dell'avvenire filminde Ennio karakterini canlandırdı. 2024 yılında Su Perisi dizisinde Devoto Marotta rolünü oynayacak.