Robert Wisdom, 1953 yılında Washington, D.C.'de doğdu. Küçük yaşta tiyatro ve dans çalışmalarıyla ilgilenmeye başladı ve daha sonra New York'taki Herbert Berghof Actors Workshop'ta eğitim aldı. 1970'lerde oyunculuğa başladı ve ilk ödüllerinden birini 1982'de "The Mean Season" filminde Yardımcı Rolde En İyi Erkek Oyuncu dalında Independent Spirit Ödülü'ne kazanarak aldı.

Wisdom, kariyerinin ilk yıllarında genellikle küçük rollerde yer aldı, ancak 1990'larda ve 2000'lerde Fernsehenprojects such as "Chicago Hope", "NYPD Blue" and "The Wire" in which he played the recurring role of Lieutenant Dennis Mello. He also appeared in several feature films, including "The Matrix Reloaded" and "The Book of Eli".