Rob Brydon, 1965 yılında Swansea, Wales'de doğdu. Yetişkinlik yıllarında oyunculuk ve komedi alanında eğitim aldı. 2000 yılında, Brydon, "Human Remains" adlı siyah humor dizisi ile profesyonel kariyerine başladı. Brydon, daha sonra "Marion and Geoff" adlı mockumentary dizisinde de rol aldı. "Keith Barret Show" adlı istihzalı chat showda ve "Supernova" adlı komedi dizisinde de başarılı roller aldı.

Brydon, özellikle Steve Coogan ile birlikte Michael Winterbottom'un yönettiği "24 Hour Party People" ve "A Cock and Bull Story" filmlerinde rol aldı. Brydon ve Coogan, "The Trip" dizisinin tüm bölümlerinde birlikte rol aldılar.