Pierfrancesco Favino, 24 Ağustos 1969 tarihinde Roma, İtalya'da dünyaya geldi. Sanatçılıkla yakından ilgili bir çevrede büyüyen Favino, oyunculuk eğitimini Silvio d'Amico Ulusal Dramatik Sanatlar Akademisi'nde tamamladıktan sonra, tiyatro sahnelerinde ilk adımını attı. Usta yönetmenler like Luca Ronconi ile çalışma fırsatı bulduktan sonra, televizyon ve sinema dünyasına geçiş yaptı.

Favino, ilk dönemlerinde çeşitli film ve televizyon projelerinde yer aldıktan sonra, Gabriele Muccino'nun yönettiği "L'ultimo bacio" (Son Öpücük) (2001) filmindeki Marco rolüyle geniş kitleler için tanındı. Bu başarıyı, "El Alamein - La linea del fuoco" (2002) filmindeki Çavuş Rizzo performansıyla pekiştirdi ve bu rolüyle David di Donatello ödülüne aday gösterildi.