Patti LuPone, 21 Nisan 1949'da Northport, Long Island, New York'ta doğdu. Genç yaşta tiyatroya olan ilgisiyle tanınan LuPone, New York Univeritesi'ne katıldı ve burada oyunculuk ve şarkıcılık dersleri aldı. Kariyerine profesyonel olarak 1970'lerde başlayan sanatçı, ilk kez Broadway'de Evita adlı müzikalde Eva Perón rolünü üstlendi. Bu rol, onun kariyerinin başlangıcını işaret etti ve olağanüstü yeteneklerini güçlü bir şekilde sergiledi.

LuPone, 1970'lerin ortalarından itibaren birçok unutulmaz rolü ve başarılı projesiyle tanınır. 1979'da Evita filminde Eva Perón'u canlandırdığı rolüyle Tony Ödülü kazandı. Bu rol, onun kariyerinin zirve noktalarından biri oldu.