Nicholas Brendon, 1971 yılında Los Angeles, California'da doğdu. Çocukluğunda dans ve sahne sanatları eğitimi aldı ve oyunculuğa ilk adımını genç yaşta attı. İlk defa 1988 yılında "The X-Files" dizisinde küçük bir rol ile ekranameye başladı. Daha sonra "Buffy the Vampire Slayer" dizisinde "Xander Harris" karakterini canlandırıyor ve bu rol sayesinde büyük ün kazandı.
Brendon'un başarılı performansı onu televizyon ve film sektöründe önemli projelerde yer almaya başlamasına neden oldu. "Without a Trace", "Law & Order: Criminal Intent", "Criminal Minds" ve "Star Trek: Enterprise" gibi popüler dizilerde konuk oyuncu olarak yer aldı. Ayrıca "Sharknado 3: Oh Hell No!" ve "30 Days of Night: Dark Days" gibi filmlerde de rol aldı.