Natasha O’Keeffe, 1986 yılında Brighton, İngiltere’de doğdu ve Londra’da büyüdü. O’Keeffe, oyunculuk eğitimini Royal Welsh College of Music & Drama'da aldı. Mezuniyeti sonrasında tiyatro oyunlarında sahne alarak kariyerine başladı ve kısa sürede televizyon ve sinema yapımlarında yer almaya başladı.

İlk dikkat çeken projelerinden biri, 2008 yılında Oasis grubunun "Falling Down" şarkısının video klibinde Lady Diana'yı canlandırması oldu. Televizyonda ise "Misfits" dizisinde Abbey Smith karakteriyle geniş kitleler tarafından tanındı. Ardından "Jekyll & Hyde" ve "Sherlock" dizilerinde önemli roller üstlendi.

2013 yılında başlayan ve dünya çapında büyük popülerlik kazanan "Peaky Blinders" dizisinde Lizzie Stark karakteriyle öne çıktı. Lizzie, hikâye boyunca Thomas Shelby’nin en yakın çevresinden biri olarak gelişen bir karakter haline geldi ve O’Keeffe’nin performansı hayranlar tarafından büyük beğeni topladı. Ayrıca “Strike” dizisinde Charlotte Campbell rolünde yer aldı ve farklı türlerde projelerde oyunculuğunu sürdürdü. Sinema tarafında ise “Svengali” ve “Filth” gibi yapımlarda kamera karşısına geçti.

Natasha O’Keeffe, hem televizyon hem de sinemada çok yönlü performanslarıyla tanınmaya devam etmektedir.