Mike O'Malley, 31 Ekim 1966 tarihinde Boston, Massachusetts'te doğmuş ve Nashua, New Hampshire'da büyümüştür. New Hampshire Üniversitesi'nden mezun olduktan sonra oyunculuk eğitimi almak üzere New York'a taşınmıştır. Kız kardeşi Kerry O'Malley de kendisi gibi sektörde tanınan bir oyuncudur. Eğlence dünyasındaki profesyonel kariyerine 1990'ların başında, o dönemin çocukları için kült statüsüne ulaşan Nickelodeon yarışma programları "Get the Picture" ve özellikle "Nickelodeon Guts"ın sunuculuğunu yaparak başlamıştır. Bu enerjik sunuculuk deneyimi, onun ekran karizmasını geliştirmesinde ve genç kitleler tarafından tanınmasında önemli bir basamak olmuştur.