Michael Michele, 1966 yılında ABD'nin Evansville kentinde doğdu. Kariyerine sahne sanatçısı olarak başladıktan sonra, 1991 yılında Wesley Snipes ile birlikte oynadığı "Zehirli Sokaklar" filmiyle sinemaya adım attı. Bu film, Michele'nin kariyerindeki önemli bir dönüm noktası oldu ve onu daha geniş bir izleyici kitlesine tanıttı.
Michele, 1990'ların başında CBS televizyon kanalı için iki önemli yapıma katıldı: "Tehlikeli Eğrilikler" adlı suç draması ve "Merkez Parkı" adlı prime time sabun operası. Bu yapımlarda başrol oynayan Michele, oyunculuk yeteneğini kanıtladı ve kariyerini sürdürdü. 1999 yılında "Özel Kurbanlar Birimi" dizisinde Valerie Sennet rolünü canlandırdı. 2003 yılında "Bir Erkek 10 Günde Nasıl Kaybedilir?" filminde Judy Spears rolünü üstlendi. 2004 yılında "House, M.D." dizisinde Dr. Samira Terzi rolünü canlandırdı. 2007 yılında "Gossip Girl" dizisinde Jane rolünü oynadı. 2016 yılında "MacGyver" dizisinde Diane rolünü canlandırdı. 2017 yılında "Hanedan" dizisinde Dominique Deveraux rolünü üstlendi.