Melissa McCarthy, 26 Ağustos 1970'de Plainfield, Illinois, ABD'de dünyaya geldi. Özel bir eğitim görmeyen McCarthy, oyunculuk kariyerine New York'taki stand-up komedi gösterileriyle başladı. Daha sonra "The Groundlings" adlı bir improvisasyon tiyatrosuna katıldı ve burada birçok ünlü komedyenle çalışarak becerilerini geliştirdi. McCarthy, ilk önemli rolünü 2000 yılında "The Devil Wears Prada" filminde oynadıktan sonra, "Gilmore Girls" dizisinde bir rol alarak daha geniş kitlelerce tanınmaya başladı.

McCarthy, kariyerinin zirvesine "Bridesmaids" (2011) filmindeki performansıyla ulaştı. Filmde canlandırdığı Megan rolüyle büyük beğeni topladı ve Jüri Özel Ödülü'nü kazandı.