Mekhi Phifer, 1974 yılında New York'ta dünyaya geldi. Phifer, oyunculuğa 1992 yılında "Clockers" adlı filmde rol alarak başladı. Daha sonra "ER" adlı televizyon dizisinde Dr. Greg Pulsipher rolünü canlandırarak geniş kitlelerce tanındı.

Phifer'in en önemli rolleri arasında "8 Mile" ve "Barbershop" filmleri olmak üzere çok sayıda film ve televizyon dizisinde yer aldı. Inoltre, "ER" dizisinin yanı sıra "Soul Food" ve "Alias" dizilerinde de önemli rolleri vardı.

Phifer, kariyeri boyunca çeşitli ödüllere layık görüldü ve sinema dünyasındaki saygınlığını korudu. Günümüzde devam eden projelerinden bazıları "Snowfall" adlı televizyon dizisidir.