Matilde Piana, 1958 yılında İtalya'nın Catania kentinde doğdu. Oyuncunun kariyeri, 1997 yılında "Marianna Ucrìa" adlı yapımda rol alarak başladı. Bu filmde Levatrice karakterini canlandırdı. Piana, kariyeri boyunca çeşitli televizyon dizilerinde ve filmlerde rol aldı. Özellikle "Malena" (2000) filminde Renato'nun annesi karakterini canlandırdı. Bu rol, oyuncunun kariyerinde önemli bir yer edindi.
Piana, "Squadra antimafia – Palermo oggi" (2009) adlı dizide vedova Barattini karakterini canlandırdı. Bu dizideki performansıyla dikkat çekti. Oyuncunun diğer önemli yapımlarından biri de "Il capo dei capi" (2007) adlı dizidir. Bu dizide Concetta Riina karakterini canlandırdı. Piana, kariyeri boyunca çeşitli yapımlarda rol aldı ve oyunculuk kariyerini sürdürdü.