Mathieu Amalric 1965 yılında Fransa'nın Neuilly-sur-Seine şehrinde dünyaya geldi. Eğitimini yapmadan önce tiyatro alanında kariyerine başladı. 1990'larda sinema sektörüne geçti. Mathieu Amalric, 1997'de "Mange ta soupe" adlı filminde başrolü oynayarak sinema dünyasına adım attı. Bu film ile dikkat çekti ve daha sonra birçok övgü alacak olan filmlerde rol aldı.

Mathieu Amalric'in kariyerinin zirve noktası, 2004 yılında "The Diving Bell and the Butterfly" adlı film oldu. Filmin yönetmeni Julian Schnabel, Mathieu Amalric'i başrol olarak seçti. Bu filmde Amalric, Jean-Dominique Bauby rolünü üstlendi.