Mary McDonnell, 1952 yılında ABD'nin Pennsylvania eyaletinin Wilkes-Barre şehrinde dünyaya geldi. Çocukluğundan itibaren tiyatroya büyük ilgi duyan McDonnell, oyunculuk eğitimi almak için New York Şehri'ne taşındı ve American Conservatory Theater ve Stella Adler Conservatory'tan mezun oldu. İlk olarak 1979'da tiyatro sahnesinde yer aldıktan sonra, 1980'lerde televizyon ve sinema filmlerinde rol almaya başladı.

McDonnell'in en ünlü rollerinden biri, 1989'da Robert Redford ile birlikte oynadığı "Bull Durham" filmidir. Bu filmden sonra, "Dances with Wolves" (1990), "Independence Day" (1996), "Donnie Darko" (2001), "The Secret Life of Bees" (2008) ve "Any Day" (2015) gibi birçok filmde önemli rollerde oynadı.