Jacksonville, Texas doğumlu Margo Martindale, 1951 yılında doğdu. Babası William Everett, annesi Margaret Martindale'dir. Babası aynı zamanda bir oduncu olarak da tanınan profesyonel bir golfçü ve golf sahası tasarımcısıydı. Margo Martindale, okul yıllarında golf, cheerleading ve tiyatro gibi çeşitli aktivitelerde yer aldı. 1969 yılında Jacksonville Lisesi'nden mezun olduktan sonra Lon Morris College'e girdikten sonra Michigan Üniversitesi'ne devam etti. Üniversitede Harvard Üniversitesinde yatay çalışmalar yaptı.

Margo Martindale, kariyerinin başlangıcında okul yıllarındaki oyunculuk eğitimi ile televizyon ve sinema dünyasına adım attı.