Karen O'Leary, 1978 yılında Yeni Zelanda'da dünyaya geldi. Çocukluğunu Yeni Zelanda'da geçiren O'Leary, okul yıllarında tiyatroya ve oyunculuk yapılara ilgi gösterdi. Lise yıllarında yerel tiyatro kulüplerine katılarak oyunculuk yeteneklerini geliştirmeye başladı. Üniversite yıllarında ise oyunculuk eğitimini daha da derinleştirerek, çeşitli ticaret projelerinde rol aldı.

O'Leary, ilk başrolünü "The Breaker Upperers" filminde aldı. Bu film, komedi ve romantik elemanlar içeren bir yapıt olarak ilgi çekti ve O'Leary'nin oynadığı karakter, izleyiciler tarafından beğenildi. Ünlü yapımlara imza atan O'Leary, "What We Do in the Shadows" ve "Millie Lies Low" gibi popüler projelerde de rol aldı.