Jason Mantzoukas, 18 Aralık 1972'de Massachusetts, Nahant'ta dünyaya geldi. Yaptığı eğitim ve profesyonel hayatı hakkında özel detaylar bulunmamakla birlikte, oyunculuğa ilk adımlarını improvisasyon komedi ile atmıştır. Mantzoukas, improvisasyon sahnesinde kendini kanıtlamış ve özgün, tuhaf karakterlerle dikkat çekmiştir. Bu dönemde şaşırıcı bir yumuşaklığı ve birdenbir komedi yeteneğiyle öne çıkmıştır. İlk projelerinde komedi serilerinde ve filmlerde yer almıştır.

Mantzoukas, "The League" adlı TV dizisinde Rafi rolünü ve "The Good Place" adlı dizide Derek rolünü üstlenerek dikkat çekmiştir.