Grace Zabriskie, 17 Mayıs 1941'de New Orleans, Louisiana'da doğdu. Zabriskie'nin oyunculuk kariyerine ilk adımlarını televizyonda atmasıyla başladı. 1970'lerdeki televizyon dizileriyle dikkat çekti ve 1980'lerde sinema dünyasına geçiş yaptı. İlk önemli film rolünü "An Officer and a Gentleman" filminde almıştır.

Zabriskie'nin sinema kariyeri, 1980'lerin ortalarında daha da parlaklaştı. "Wild at Heart" ve "Drugstore Cowboy" gibi öne çıkan filmlerde yer aldı. 1990'larda ise "My Own Private Idaho" ve "The Big Easy" gibi filmlerle daha fazla tanınma kazandı. Televizyonda ise "Twin Peaks" ve "Big Love" dizilerinde oynadığı karakterlerle izleyiciler tarafından sevildi.