Frank Grillo, 8 Haziran 1965'te New York City, New York'ta doğdu. Lise eğitimini New York'taki Northport-East Northport Lisesi'nde tamamladıktan sonra, actoresi olmak için Los Angeles'a taşındı. İlk oyunculuk deneyimini 1992'de "New York Undercover" televizyon dizisinde aldı ve daha sonra "Guiding Light" ve "Another World" gibi telenovellalarda rol aldı. 1990'ların sonu ve 2000'lerin başında, Grillo daha büyük ekranlara geçti ve "Warrior" ve "The Gates" gibi televizyon dizilerinde rol aldı.

Grillo, 2000'lerde sinema filmlerinde de görünmeye başladı. En önemli rolleri arasında "The Bourne Supremacy" (2004), "The Rum Diary" (2011) ve "Zero Dark Thirty" (2012) sayılabilir.