Dermot Mulroney, 31 Ekim 1963 tarihinde Alexandria, Virginia'da doğdu. Babası, bir tıp profesörü olarak çalışırken, annesi ise ev hanımı olarak yaşamını sürdürüyordu. Mulroney, Virginia Üniversitesi'nden mezun oldu ve burada tiyatro eğitimi aldı. Üniversite yıllarında, birçok tiyatro oyununda yer aldı ve oyunculuk kariyerine ilk adımlarını attı.

Mulroney, 1986 yılında "Sinemalar" adlı film ile sinemaya adım attı. Ancak, ilk büyük rolünü 1990 yılında "Young Guns 2" filminde aldı. Ardından, "My Best Friend's Wedding" (1997) ve "The Wedding Date" (2005) gibi romantik komedi filmlerinde önemli rollerde yer aldı. Ayrıca, "The Thin Red Line" (1998) ve "Zodiac" (2007) gibi dram filmlerinde de başarılı performanslar sergiledi.