Dennis William Quaid, 9 Nisan 1954'te Houston, Teksas'ta dünyaya geldi. Emlakçı bir anne ve elektrikçi bir babanın oğlu olan Quaid, kendisi gibi aktör olan Randy Quaid'in kardeşidir. Gençlik yıllarında Houston Üniversitesi'nde drama eğitimi aldı, ancak kariyerini sürdürebilmek için okulu bıraktı ve Los Angeles'a taşındı. Kariyerinin başlarında, daha tanınan ağabeyi Randy'nin gölgesinde kalmamak için mücadele eden Quaid, ilk büyük çıkışını 1979 yapımı "Breaking Away" (Kaçış) filmiyle yaptı.

Kendine has gülüşü ve karizmatik duruşuyla 1980'ler ve 1990'lar boyunca aranan bir başrol oyuncusu haline geldi.