Denis O'Hare 17 Ocak 1962 tarihinde Kansas City, Missouri'de dünyaya geldi. O'Hare, tiyatro eğitimi aldıktan sonra Broadway'de yer alan Take Me Out ve Sweet Charity tiyatro oyunlarında önemli roller alarak dikkat çekti. Bu oyunlar sayesinde yerel tiyatro dünyasında geniş bir hayran kitlesi kazandı ve tiyatrodaki başarısı onu sinemaya ve televizyon dünyasına yönlendirdi.

O'Hare, ekranda da aynı başarıyı yakaladı. Milk ve Changeling gibi sinema filmlerinde yardımcı roller aldı. True Blood dizisinde canlandırdığı vampir Russell Edgington karakteriyle de büyük ilgi gördü. American Horror Story dizisinde çeşitli roller üstlendi ve bu dizilere yeni bir boyut kazandı.