Debra Messing, 15 Ağustos 1968 tarihinde Brooklyn, New York'ta doğdu. Rus, Polonya ve Yahudi kökenli bir ailenin kızı olan Messing, çocukluğunu East Greenwich, Rhode Island'da geçirdi. Oyunculuk kariyerine lise yıllarında okul müzikallerinde sahne alarak başladı. Brandeis Üniversitesi'nde tiyatro eğitimi aldıktan sonra, New York Üniversitesi Tisch Sanat Okulu'nun "Graduate Acting Program" bölümünden yüksek lisans derecesiyle mezun oldu. Kariyerinin başlarında tiyatro sahnelerinde ve "NYPD Blue", "Seinfeld" gibi dizilerde konuk oyuncu olarak yer aldı. Sinemadaki ilk çıkışını "A Walk in the Clouds" (1995) filmindeki küçük bir rolle yaptı. Televizyondaki ilk düzenli başrolünü ise sitcom "Ned and Stacey" (1995–1997) ile elde etti.
Messing'in kariyerini tanımlayan rol, 1998 yılında başlayan efsanevi sitcom "Will & Grace"teki Grace Adler karakteri oldu. Eric McCormack ile başrolü paylaştığı bu dizide canlandırdığı nevrotik ama sevilen iç mimar karakteri, ona 2003 yılında "Komedi Dizilerinde En İyi Kadın Oyuncu" dalında Primetime Emmy Ödülü kazandırdı. "Will & Grace", 1998–2006 yılları arasındaki orijinal yayınından sonra, 2017–2020 yılları arasında başarılı bir geri dönüş sezonuyla tekrar ekranlara geldi.