David Cale, 1958 veya 1959 yılında İngiltere'nin Luton kentinde doğdu. Çalışan sınıf bir ailede büyüyen Cale, 20 yaşında New York'a taşındı. Burada kariyerine başladı ve ilk kez 1986'da The Redthroats adlı solo performansla sahneye çıktı. Bu performansla Bessie Ödülü kazandı. Cale, Lillian (Obie Ödülü), Deep in a Dream of You (Bessie Ödülü) ve We're Only Alive for A Short Amount of Time (2019 Jeff Ödülü) gibi çok sayıda solo çalışma yaptı. Ayrıca Elvis Costello, Debbie Harry ve Jimmy Scott gibi sanatçılar tarafından seslendirilen şarkılar yazdı. Sun Valley Playwright's Residency'nin ilk alıcısı olarak Ernest Hemingway'nin evinde yaşadı ve çalıştı.
Cale, film ve televizyonda da aktif bir kariyer sürdürdü. Radyo Günleri (1987) filminde ilk kez ekranlara geldi. Sahte Diktatör (1988), Benimle Evlenir misin? (1991), Beethoven (1992), Pollock (2000), The Slaughter Rule (2002) ve İki Aşık (2008) filmlerinde rol aldı. Vox Lux (2018) ve Özel Hayat (2018) filmlerinde de yer aldı. Cale, Law & Order: Special Victims Unit (1999), Law & Order (1990), The Good Wife (2009), Law & Order: Criminal Intent (2001) ve Russian Doll (2019) gibi televizyon dizilerinde de rol aldı.