Claudio Santamaria, 1974 yılında Roma'da doğdu. Kariyerine 2005 yılında Suç İmparatorluğu filminde Dandi rolünü canlandırmasıyla başladı. Bu rol, Santamaria'nın İtalyan sinemasında tanınmasını sağladı ve kariyerinin önemli bir noktası oldu.
2016 yılında, Santamaria, Robot Jeeg filmindeki Enzo Ceccotti rolüyle David di Donatello ödülünü kazandı. Bu ödül, onun oyunculuk yeteneğini ve karakteri canlandırmada gösterdiği derinlik ve duyarlılığı vurguladı. Ayrıca, Casino Royale filminde Carlos rolünü üstlendi.