Clark Duke, 5 Mayıs 1985'te Glenwood, Arkansas'ta doğdu. Çocukluk döneminde ailesiyle birlikte Dallas, Teksas'a taşındı ve burada lise eğitimini tamamladı. Duke, oyunculuğa ilk adımını Teksas Eyalet Üniversitesi'nde okurken attı. Üniversitede oyunculuk çalışmalarına devam ederken, yerel tiyatrolarda ve kısa filmlerde rol aldı. Daha sonra Los Angeles'e taşınarak profesyonel oyunculuk kariyerine başladı.

Duke, televizyonda ilk kez "Gilmore Girls" dizisinde küçük bir rol ile çıkış yapan sanatçı, daha sonra "Smallville" ve "Greek" dizilerinde de yer aldı. Fakat, en çok "The Office" dizisinin son sezonlarında canlandırdığı Clark Green rolü ve "Hot Tub Time Machine" ve "Kick-Ass 2" filmlerinde gösterdiği performanslarla tanınmaktadır.