Ann Cusack, 22 Mayıs 1961'de Brooklyn, New York City'de dünyaya geldi. Oyuncu John Cusack ve Susan Cusack'ın kız kardeşi olan Ann Cusack, oyunculuk kariyerine erken yaşta başladı. Eğitimini New York'taki bir tiyatro okulunda tamamladıktan sonra, sinema ve televizyonda çeşitli rollerde oynamaya başladı. İlk projelerinin bazıları arasında "Multiplicity" ve "Tank Girl" bulunmaktadır.

Ann Cusack'ın kariyeri, "A League of Their Own" adlı filmde oyunculuğu ile daha fazla tanınmasına yardımcı oldu. Bu film, onu daha geniş bir izleyici kitlesine tanıttı. Oyuncu, "Stigmata" ve "Ace Ventura Jr: Pet Detective" adlı filmlerde de önemli rollerde yer aldı.