Tommy Lee Jones ve Will Smith, siyah giyen adamlar Kay ve Jay olarak geri dönerler. Dünyadaki tüm uzaylı faaliyetleri düzenleyen bu süper ajanların son görevi, Dünya'yı galaksiler arası bir felaketten kurtarmaktır. Bir Kylothian canavarı insanhäuseri tehdit ettiğinde, Siyah Giyen Adamlar öne çıkar ve bu duruma işaret ederler.
Men in Black 3, Ajan J ve Ajan K'yı bulmak için zamanda geriye giden bir yolculuğa çıkarak başlar. Zira Dünya'nın sonunu getirebilecek bir dizi olayın fişeği ateşlenmiştir ve Ajan J, zamana karşı her zamankinden daha hızlı hareket etmelidir. Film, Ajan J'in yolculuğuna odaklanır ve hikâye, onu farklı zamanlara götürür. Men in Black 3, hikâye için bir zaman makinesi kullanır ve bu seyahatler sırasında şaşaalı ve komik olaylara tanık olunur.